Un secolo fa, Julius Bredt osservò che alcune molecole contenenti gruppi di atomi di carbonio disposti in una struttura non planare non potevano formare doppi legami. Questi legami, noti come “olefine anti-Bredt” (ABO), erano considerati impossibili da ottenere. Tuttavia, un recente studio pubblicato su Science di Neil Garg e collaboratori della UCLA propone una strategia innovativa per sintetizzare queste olefine come intermedi transitori, intercettabili mediante reazioni di cicloaddizione. La tecnica sfrutta la formazione di legami silicio-fluoro.
I legami π delle molecole organiche insature solitamente presentano geometrie ben definite, ma le distorsioni geometriche possono aumentarne la reattività. Le olefine anti-Bredt, caratterizzate da un legame π torsionato o piramidalizzato, sono state considerate difficilmente accessibili. Bredt concluse che i doppi legami non potevano formarsi in posizioni di carbonio soggette a tensione strutturale, formulando la “regola di Bredt”. Superare questa barriera sintetica permetterebbe di ottenere bicicli sostituiti e alcheni distorti da utilizzare in chimica sintetica.
I ricercatori hanno utilizzato precursori silyl (pseudo)alogenati e, trattandoli con fonti di fluoro, hanno osservato la formazione di ABO in situ, intrappolati poi in reazioni di cicloaddizione. Questo metodo è stato applicato a diversi sistemi biciclici, dimostrando che gli alcheni presentano torsione e piramidalizzazione del legame π. Gli studi computazionali confermano l’elevata reattività degli ABO. Altri esperimenti hanno dimostrato che la chiralità del precursore può essere trasferita al prodotto, supportando il carattere olefinico delle ABO.
Secondo Derek Lowe, che ha commentato i risultati del lavoro di Garg et al. sempre su Science, siamo di fronte a una scoperta che potrebbe stupire molti ex studenti di chimica organica. La regola di Bredt afferma che i doppi legami nei “bridgehead” sono difficili da realizzare o non esistono. Tuttavia, il team di Garg dell’UCLA è riuscito a produrre una di queste olefine impossibili. Utilizzando un sistema con un gruppo uscente sul carbonio “bridgehead” e un gruppo silyl sul carbonio adiacente, hanno favorito una reazione in presenza di un composto di cattura, ottenendo la tanto attesa olefina anti-Bredt.
Questa olefina è risultata altamente reattiva e pronta a interagire con vari partner di reazione, tra cui il Diels-Alder, nitroni e ciclobutani, con rese fino al 90%. Come sottolinea Garg, regole come quella di Bredt non devono essere considerate assolute ma come linee guida. La loro superazione apre nuove possibilità nella sintesi chimica, ispirando studi per ampliare le reazioni “impossibili”.
Infranta una legge della fisica? Come spiegarlo ai “non addetti ai lavori”
Quando vengono pubblicati studi importanti come quello in oggetto i media tendono a semplificare e a pubblicare titoli forti. Si è letto per esempio che sarebbe stata «infranta la regola di Bredt». Ma non è proprio così. Dal momento che stiamo parlando di uno studio che riguarda molecole organiche e il potenziale sviluppo di nuovi farmaci, abbiamo chiesto un commento al biologo molecolare Francesco Cacciante, con dottorato alla Normale di Pisa e divulgatore del progetto A Caccia di Scienza.
«Mi fa sempre sorridere questo modo di riportare le notizie scientifiche dai media italiani – spiega il dottor Cacciante -. Di solito quello che succede è che vengono aggiunti nuovi pezzi di conoscenza alle teorie precedenti, o che queste vengano ampliate. Si pensi alla legge di gravità di Newton. Con l’avvento della relatività si è scoperto che quella legge era incompleta, ma mica sbagliata, anzi continua a funzionare benissimo quando si guarda ad un sistema ristretto. In questo caso si parla di molecole che infrangono le regole della stereochimica. Le molecole infatti non sono delle entità senza dimensioni, ma assumono geometrie ben precise nello spazio, spesso anche tridimensionali. Tali geometrie sono definite sulla base di come gli elettroni si dispongono negli orbitali intorno al nucleo, ed esiste un numero finito di geometrie permesse. Ad esempio, angoli troppo stretti fra 3 atomi sono spesso proibiti perché rendono la molecola instabile».
In questo studio sono riusciti a ottenere una molecola che presenta proprio una di queste geometrie “non permesse”. Questo potrebbe generare confusione tra chi non ha dimestichezza con queste materie. «Una spiegazione la danno gli autori stessi quando dicono che hanno sì ottenuto questa geometria “non permessa” – continua il dottor Cacciante -, ma anche che dopo averla ottenuta hanno stabilizzato la molecola in qualche modo. È un ottimo risultato sia chiaro, perché apre alla possibilità di ottenere molecole prima non previste. Ma il risultato non è che è stata infranta una legge fisica. Piuttosto, che abbiamo trovato il modo di aggirarla. Ma quella regola continua ad esistere».
Foto di copertina: CreativeMagic.
